蔣建東，中國(guó)工程院院士，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院長(zhǎng)聘教授，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究院院長(zhǎng)。長(zhǎng)期從事藥學(xué)基礎(chǔ)理論和新藥研發(fā)工作，發(fā)現(xiàn)我國(guó)抗菌藥小檗堿是新機(jī)理的降脂（及降糖）藥物，揭示了小檗堿藥物復(fù)雜體系的化學(xué)和生物學(xué)原理，結(jié)果被證實(shí)并應(yīng)用于臨床，提出了標(biāo)本兼顧的藥效云理論，受到國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注，成為我國(guó)原創(chuàng)藥物研究的典范。建立了國(guó)際先進(jìn)的抗感染藥物技術(shù)體系，提出調(diào)控宿主細(xì)胞為機(jī)制治療病毒感染的抗病毒藥物理論，并付諸實(shí)踐，在抗感染藥物研究中獲得重要突破。共獲專利48項(xiàng)，主持或參與的研究獲新藥證書和臨床批件7個(gè)，多個(gè)研發(fā)藥物已應(yīng)用于臨床，榮獲國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)，為我國(guó)藥學(xué)事業(yè)發(fā)展作出突出貢獻(xiàn)。
1949年新中國(guó)剛成立時(shí)，我國(guó)人均預(yù)期壽命僅有35歲。隨著我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生健康事業(yè)的發(fā)展，截止到2021年，我國(guó)居民人均預(yù)期壽命為78.2歲。黨的十八大以來，黨中央把健康中國(guó)建設(shè)上升為國(guó)家戰(zhàn)略，作為醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的核心環(huán)節(jié)，我國(guó)的藥物研發(fā)該如何為健康中國(guó)戰(zhàn)略保駕護(hù)航？2019年6月17日，我國(guó)女科學(xué)家屠呦呦繼2015年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，又針對(duì)青蒿素在東南亞等國(guó)出現(xiàn)的“抗藥性”難題，經(jīng)過多年攻堅(jiān)，提出了新的治療方案，并發(fā)現(xiàn)青蒿素有治療紅斑狼瘡的效果。青蒿素不僅代表了近年來我國(guó)自主研發(fā)創(chuàng)新藥物的最高成就，同時(shí)也標(biāo)志著我國(guó)天然藥物研究正逐步獲得領(lǐng)先世界的位置。一棵小草，在我國(guó)科學(xué)家的努力下改變了世界。未來我國(guó)“原創(chuàng)藥”研發(fā)如何繼續(xù)尋求突破？還能否出現(xiàn)第二個(gè)“青蒿素”造福人類？
我國(guó)新藥研發(fā)的大智慧
最近幾年，我國(guó)的新藥研發(fā)發(fā)展得很快。從全球范圍來看，美國(guó)、歐盟和日本是做得比較好的，目前我國(guó)和以色列、韓國(guó)大概在一個(gè)位置。因?yàn)樾滤巹?chuàng)制太難，比如印度藥物做得很好，但是也很少做新藥創(chuàng)制。歐洲一些小的國(guó)家，他們也不做新藥研究，因?yàn)殡y度比較大，而且是國(guó)家綜合實(shí)力的體現(xiàn)。新藥研發(fā)首先需要高技術(shù)，它需要高技術(shù)的集成，包括化學(xué)、生物技術(shù)、醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、材料科學(xué)等等。其次需要高投入，發(fā)達(dá)國(guó)家一個(gè)藥投入大概是10億美元以上。這種高投入在全球都是一樣，而且這種高投入還伴隨著高風(fēng)險(xiǎn)。幾十個(gè)藥物候選，后來成功一兩個(gè)就不錯(cuò)了，這就使很多國(guó)家望而卻步。
從歷史上看，新中國(guó)成立以后，我們的藥物研發(fā)大概經(jīng)歷了三個(gè)階段：第一個(gè)階段主要是以仿制藥物為主，解決臨床的問題；第二個(gè)階段開始了仿制藥和創(chuàng)新藥相結(jié)合；第三個(gè)階段是2000年以后，更加強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新藥物研究。我國(guó)的很多創(chuàng)新藥物大多數(shù)和中藥有關(guān)系，很多創(chuàng)新藥都是來源于藥用植物，這是我國(guó)藥物研發(fā)的特點(diǎn)。
我國(guó)的創(chuàng)新藥物除了青蒿素以外，還有三四十種，其中有一些藥物已進(jìn)入國(guó)外。比如青蒿素、三氧化二砷、高三尖杉酯堿，還有黃連素（小檗堿），實(shí)際上這些藥物都能代表我國(guó)在這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)開始有所創(chuàng)新。這些藥物的成功，都有一個(gè)指導(dǎo)思想，歸納起來就是8個(gè)字：古為今用，洋為中用。這是一個(gè)大智慧，實(shí)際上也是我國(guó)未來藥物研究應(yīng)遵循的一個(gè)指導(dǎo)思想。
但是，我國(guó)新藥研發(fā)還存在一些不足。有這樣一個(gè)例子，20世紀(jì)六七十年代，我國(guó)胃潰瘍的病人很多，經(jīng)常發(fā)生胃潰瘍出血。中醫(yī)就讓患者服用痢特靈，痢特靈是一個(gè)抗生素，喝完之后胃潰瘍好了，胃也不疼了，醫(yī)患雙方都很高興。但是沒有一個(gè)人再去問為什么，為什么這個(gè)病治好了？為什么改善了？直到澳大利亞的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，胃潰瘍是細(xì)菌造成的，這個(gè)細(xì)菌就是幽門螺旋桿菌，它是造成胃潰瘍的原因，這個(gè)成果獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。實(shí)際上我國(guó)早就用殺細(xì)菌的藥來治療胃潰瘍，但是我們沒有深入去做，如果再深入研究，我國(guó)科學(xué)家也有機(jī)會(huì)找到這個(gè)細(xì)菌，這個(gè)科研成果就可能屬于中國(guó)人。
如果我們能夠結(jié)合發(fā)達(dá)國(guó)家的先進(jìn)理論和技術(shù)，再結(jié)合我國(guó)的特點(diǎn)，相信我國(guó)未來藥物研究水平會(huì)有明顯的提升。
我國(guó)抗癌藥物與發(fā)達(dá)國(guó)家的差距
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，癌癥作為一種難于治愈的疾病，目前已經(jīng)成為全球三大致死疾病之一。許多國(guó)家都加大了對(duì)抗癌藥物的研究。在人人“談癌色變”的時(shí)代，我們能夠采取哪些有效的手段來對(duì)抗癌癥？2018年9月5日，一款用于治療晚期結(jié)直腸癌的抗癌靶向藥“呋喹替尼”獲準(zhǔn)上市，這是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)生產(chǎn)的抗癌新藥，歷時(shí)12年，研發(fā)投資超過15億元。綜觀全球新藥研發(fā)領(lǐng)域，高成本、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)是各國(guó)在新藥創(chuàng)制上共同面臨的挑戰(zhàn)。盡管如此，在新藥的研發(fā)上，我國(guó)一直沒有停止自主創(chuàng)新的腳步。2018年，一部名為《我不是藥神》的電影引發(fā)熱議。很多人認(rèn)為，在癌癥治療手段上，國(guó)內(nèi)外的差距并不大。但是在抗癌藥物上，我們與發(fā)達(dá)國(guó)家還存在不小的差距。進(jìn)口抗癌藥物價(jià)格貴，而且很多在國(guó)外已經(jīng)上市的新藥、特藥無法及時(shí)在國(guó)內(nèi)使用。為回應(yīng)群眾關(guān)切，2018年4月12日國(guó)務(wù)院出臺(tái)措施，實(shí)施抗癌藥品零關(guān)稅制度，并大幅降低抗癌藥生產(chǎn)、進(jìn)口環(huán)節(jié)增值稅。隨后又加快了新藥評(píng)審審批改革，有條件批準(zhǔn)九價(jià)宮頸癌HPV疫苗上市。這一系列措施有效地回應(yīng)了民生痛點(diǎn)，減輕了癌癥患者的負(fù)擔(dān)。
為什么在抗癌藥物的研制上我們與發(fā)達(dá)國(guó)家存在較大差距？有很多家屬或是病人反映，發(fā)達(dá)國(guó)家的藥物比我國(guó)的藥物效果更好。有的病人去國(guó)外治療，感覺到治療效果也比國(guó)內(nèi)要好，原因到底是什么呢？這個(gè)問題很多腫瘤患者和他們的家庭都很關(guān)心。
第一個(gè)原因是發(fā)達(dá)國(guó)家藥物的選擇種類比我們多。現(xiàn)在大家比較關(guān)心的是免疫治療，最有名的就是PD1這個(gè)藥物。這個(gè)藥物的作用機(jī)制是保護(hù)能夠殺傷腫瘤的T細(xì)胞，使T細(xì)胞能夠激活，最后殺傷腫瘤細(xì)胞。這一類的藥物目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)了三四個(gè)，我國(guó)也批準(zhǔn)了一個(gè)，PD1這種藥物副作用明顯減少，但是它也有一個(gè)問題，就是這個(gè)藥對(duì)很多病人沒有效果，而且價(jià)格很貴。有些國(guó)家有三四個(gè)藥物可以去選擇，抗體的藥物他們有將近30個(gè)藥物可以去選擇。但是目前PD1的藥物在我國(guó)只生產(chǎn)出一個(gè)，抗體藥物也只有大概10個(gè)，相比之下要少得多。
第二個(gè)原因是國(guó)外有的好藥要進(jìn)入我國(guó)，要花上5到10年的時(shí)間。因?yàn)閲?guó)外藥物進(jìn)入我國(guó)，要經(jīng)過一定的行政審批手續(xù)，有一些是科學(xué)的問題，比如說國(guó)外的藥物對(duì)中國(guó)人是不是同樣有效，對(duì)我國(guó)的患者副作用會(huì)有什么不同。因?yàn)槲覀兠總€(gè)人對(duì)藥物的代謝是不同的，中國(guó)人和外國(guó)人是不同的，它的副作用會(huì)怎么樣，有的需要在臨床試驗(yàn)完成以后，才能確定它能否在我國(guó)患者中間去使用。最近國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也出臺(tái)了相關(guān)政策，加速了國(guó)外藥物進(jìn)入我國(guó)的速度，同時(shí)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也開通了一些綠色通道，使腫瘤的藥物能夠盡快被批準(zhǔn)用于病人。
第三個(gè)原因是我國(guó)在基礎(chǔ)研究上需要向發(fā)達(dá)國(guó)家學(xué)習(xí)。比如說，女性的宮頸癌是由一種人類的乳頭瘤病毒引起的，簡(jiǎn)稱就是HPV。HPV是一種病毒，把它作為抗原做成的疫苗可以減少宮頸癌的發(fā)生，國(guó)外用HPV做成一種疫苗。早期的時(shí)候是二價(jià)疫苗，2016年我國(guó)也研制出了二價(jià)疫苗。但是美國(guó)已經(jīng)把二價(jià)疫苗撤出市場(chǎng)，換成了九價(jià)疫苗，九價(jià)疫苗保護(hù)的人群范圍就更加廣泛。這個(gè)例子反映了我國(guó)在疫苗的基礎(chǔ)研究，包括病毒學(xué)研究、免疫學(xué)研究和流行病學(xué)研究方面還不夠深入，處在跟蹤的階段。
另外就是跟發(fā)達(dá)國(guó)家相比，他們的經(jīng)費(fèi)投入比我國(guó)要多。他們每一個(gè)藥物的研發(fā)，投入的平均經(jīng)費(fèi)應(yīng)該是在10億美元以上，我國(guó)目前還遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到這個(gè)水平。還有一個(gè)就是環(huán)境因素，包括創(chuàng)新的環(huán)境、政策支持的環(huán)境，還有科研人員的實(shí)力和能力水平，在這些方面，也需要向發(fā)達(dá)國(guó)家去學(xué)習(xí)。
當(dāng)然抗腫瘤的藥物不管是國(guó)產(chǎn)的還是國(guó)外的，現(xiàn)在病人和家屬更關(guān)心的是藥物的性價(jià)比。因?yàn)檫@類藥物價(jià)格都很貴，實(shí)際上國(guó)家也是在各方面希望能夠減輕病人的負(fù)擔(dān)，過去的常規(guī)抗腫瘤藥物，價(jià)格已經(jīng)有了明顯的下降。最近一些靶向藥物價(jià)格也作了大幅度調(diào)整，比過去要降低了很多，同時(shí)國(guó)家也對(duì)國(guó)外的抗腫瘤藥物出臺(tái)了一個(gè)零關(guān)稅的政策，這都是為了使病人能夠用得起抗腫瘤藥物。與此同時(shí)，國(guó)家要求科學(xué)家、科研人員能夠做出自己的原創(chuàng)的好藥，而且是老百姓能用得起的藥物，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，這也是解決這個(gè)問題的一個(gè)重要措施。
未來我國(guó)新藥研發(fā)的突破點(diǎn)
從新藥研發(fā)的現(xiàn)狀來看，我國(guó)主要有三種類型的機(jī)構(gòu)從事這方面的工作：第一種是制藥企業(yè)；第二種是創(chuàng)新型企業(yè)；第三種是高等院校和研究院所，這是我國(guó)原創(chuàng)性研究最突出的地方，很多是和我們國(guó)家的特點(diǎn)聯(lián)系在一起的。這三個(gè)群體之間實(shí)際上也是在相互配合，相互合作，完成一些大的研究，大多數(shù)制藥企業(yè)現(xiàn)在研究的新藥有很多是來自科研院所。比如說北京一家研究所，他們從芹菜籽中間發(fā)現(xiàn)有一種化合物，叫做丁苯酞。這個(gè)丁苯酞可以治療腦卒中，他們把研究成果轉(zhuǎn)讓給了河北石家莊的一個(gè)企業(yè)。這個(gè)企業(yè)花了多年時(shí)間，完成了它的工藝生產(chǎn)，臨床研究，最后被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于臨床治療腦卒中，后來又發(fā)展到治療其他引起血栓的疾病，這項(xiàng)研究成果獲得了國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)。這項(xiàng)工作持續(xù)了二三十年，而且這個(gè)藥物目前已經(jīng)進(jìn)入美國(guó)，用于治療漸凍人癥，這是我國(guó)一個(gè)突出的創(chuàng)新藥物的例子。相信幾年以后，在國(guó)家、企業(yè)和風(fēng)險(xiǎn)投資、科研人員的努力之下，我們能夠研究出好的抗腫瘤的藥物，使這種疾病能夠得到控制。
我國(guó)現(xiàn)在的藥物研究在有些領(lǐng)域已經(jīng)達(dá)到了世界先進(jìn)或者領(lǐng)先的水平，尤其是在治療慢性病上是有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的。從過去歷史來看，國(guó)外在傳染病的控制上作出了重要貢獻(xiàn)，從早期青霉素、磺胺類藥物控制細(xì)菌感染，到后來的鏈霉素、異煙肼控制結(jié)核病，再到疫苗控制小兒麻痹、艾滋病的控制，直到最近國(guó)外的研究能夠控制住丙型肝炎的感染。但是他們對(duì)慢性病的治療，從投入和產(chǎn)出比來看不算太成功。慢性病就是心血管疾病、腫瘤、代謝性疾病、“三高”、斑狀動(dòng)脈粥樣硬化、老年癡呆等疾病。我國(guó)的一些科學(xué)家應(yīng)該在這些領(lǐng)域有機(jī)會(huì)作出貢獻(xiàn)。
“中國(guó)還能不能產(chǎn)生像青蒿素這種藥物？”在未來的5到10年里，根據(jù)我國(guó)目前的研究情況，我認(rèn)為還會(huì)出現(xiàn)重要的藥物服務(wù)社會(huì)。相信隨著國(guó)家政策不斷優(yōu)化，綜合實(shí)力不斷提高，科學(xué)研究的水平也在不斷提高，我國(guó)的新藥研發(fā)也會(huì)推陳出新，能夠滿足人民對(duì)美好生活、健康生活的需求，并且為人類的健康作出貢獻(xiàn)。
