對抗疾病，保持健康，是人類生存的永恒主題。服用藥物是治療疾病的有效手段，也是生命科學(xué)研究與應(yīng)用的最前沿。近年來，我國新藥創(chuàng)制勢頭良好，國際競爭力不斷增強，越來越多中國創(chuàng)新藥在國內(nèi)外上市，為萬千患者點亮健康的希望。
制劑可以“發(fā)送”藥物分子到病灶部位發(fā)揮更好的作用。隨著藥學(xué)研究的快速發(fā)展，效果更好、尺度極其細(xì)微的創(chuàng)新藥應(yīng)運而生，這就是納米制劑。簡單來說，納米制劑就是借助納米技術(shù)，由原料藥和輔料制成的具有納米結(jié)構(gòu)的藥物制劑。
大家知道，當(dāng)一種材料小到納米尺度，就會產(chǎn)生許多奇妙特性。納米制劑中，藥物顆粒的粒徑在1000納米以下，與普通藥物制劑相比，具有明顯的尺度效應(yīng)。藥物分子制成納米制劑后發(fā)揮作用的過程和游離狀態(tài)的藥物分子不同，納米聚集體的藥物顆粒與生物膜的作用方式、作用強度以及體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程等均發(fā)生改變。與微米級的藥物顆粒相比，藥物分子從納米顆粒中的釋放會明顯加快。這就可能帶來不同于以往的藥效，顯著提高藥物的溶解度、生物利用度和病灶靶向性。
為制劑“保駕護航”，把藥物精準(zhǔn)送達(dá)作用靶位
核酸，包括脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA），是生物體內(nèi)攜帶和傳遞遺傳信息的關(guān)鍵分子。在新藥創(chuàng)制領(lǐng)域，通過對核酸堿基序列進(jìn)行設(shè)計，可以制造出預(yù)防、診斷和治療疾病的新型藥物。然而，從核酸到藥物的“華麗轉(zhuǎn)身”面臨兩大障礙：一是核酸進(jìn)入人體后，好比面臨“世界末日”，很容易被體內(nèi)廣泛存在的核酸酶快速降解、清除；二是核酸分子的親水性和負(fù)電性，使其很難通過細(xì)胞膜屏障，因而難以到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的靶點發(fā)揮作用。
納米制劑可以突破這兩大障礙。2018年，全球第一個小干擾RNA（siRNA）藥物上市，在該藥物中，核酸被裝載在脂質(zhì)納米粒中。靜脈注射后，這種納米粒就像一艘運送藥物的“諾亞方舟”，保護siRNA免受核酸酶破壞。隨后，進(jìn)入血液的納米粒被識別為“異物”，由吞噬細(xì)胞攝取，并被轉(zhuǎn)運到肝臟進(jìn)行代謝。這種自然的靶向輸送成就了首款siRNA藥物，因為它正好要去肝臟發(fā)揮藥效。近年來，一種新型mRNA（信使RNA）疫苗上市。相似地，該疫苗也是由脂質(zhì)納米粒裝載和保護。不同的是，這次“諾亞方舟”走的“航線”不同：肌內(nèi)注射。當(dāng)納米粒進(jìn)入肌肉組織時，可以自動向注射部位附近的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。進(jìn)入淋巴后，mRNA分子釋放到胞漿，刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，鑄成健康“盾牌”，成就了一款新型疫苗。
多名科學(xué)家憑借siRNA和mRNA的新藥研究，獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。如果沒有納米制劑這個得力助手，這些故事也許不會發(fā)生。上述成功案例還帶動了納米制劑蓬勃發(fā)展，成為當(dāng)前創(chuàng)新藥開發(fā)的前沿?zé)狳c。
提高藥物的口服吸收率，促進(jìn)人體康復(fù)
我們知道，減少排斥反應(yīng)，對器官移植手術(shù)至關(guān)重要?？茖W(xué)家也一直在努力解決這個問題，環(huán)孢素納米制劑就是新的嘗試。環(huán)孢素是從土壤真菌中提取的代謝產(chǎn)物，可以用于器官移植后的抗排斥反應(yīng)。因其在水中溶解度非常低，提高吸收率就成了這類新藥臨床應(yīng)用的一道難關(guān)。后來，科學(xué)家將環(huán)孢素溶解在橄欖油中，用于動物的原位心臟移植，實驗獲得成功，開啟了環(huán)孢素納米口服制劑的研發(fā)之路。
新藥研發(fā)得一步一步來，要達(dá)到納米制劑的水平，先要做到微米數(shù)量級。第一種上市的環(huán)孢素口服自乳化濃縮液，是將環(huán)孢素溶于玉米油、油酸聚乙二醇甘油酯與乙醇的混合溶劑中，臨用前分散進(jìn)牛奶、果汁等飲料，可自動乳化成乳劑，乳滴在微米數(shù)量級，口服吸收程度從0增加到30%左右，有助于人類器官移植的抗排斥反應(yīng)。在研發(fā)過程中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乳滴大小影響吸收，若把乳滴變小后喂給大鼠，其血藥濃度就會明顯提高，這為納米制劑的開發(fā)開辟了方向。
于是，環(huán)孢素口服自微乳化濃縮液研制成功。雖然只多一個“微”字，但憑借具有強大乳化作用的表面活性劑聚氧乙烯氫化蓖麻油，該制劑遇水或胃腸液后，可以快速自動乳化成平均粒徑約30納米的微小乳滴，變身成真正的納米制劑。本來難以口服吸收的環(huán)孢素，吸收度從0增加到不可思議的60%，成為臨床應(yīng)用主流藥品，拯救了無數(shù)生命。
與之相似，在環(huán)孢素納米制劑問世之后，還出現(xiàn)了納米晶等納米制劑，使一批水中難溶性藥物的口服吸收變成現(xiàn)實，展現(xiàn)出納米制劑的神奇效果。為什么納米制劑可以提高口服吸收效果？主要是粒子變小使表面積變大，增加了藥物與吸收部位生物膜的接觸面積，因此納米制劑可以攜帶藥物分子跨膜吸收。此外也還有其他原因，正在等待科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。
具備“隱身”功能，不良反應(yīng)少，藥物效果好
有句俗語叫“是藥三分毒”。從新藥創(chuàng)制角度來看，這句話道出了降低藥物副作用的難度。比如常見的抗腫瘤藥阿霉素，經(jīng)過靜脈注射，藥物隨血液流向全身，在這一過程中，阿霉素對腫瘤組織是良藥，對于正常組織就成了“毒藥”，可能導(dǎo)致心臟毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)。另外，由于這種流動性，血液中的藥物分子容易很快被降解并排出體外，有效血藥濃度保持時間短，不利于臨床治療。
納米制劑可以讓更多藥物變成“良藥”。以納米載體脂質(zhì)體為例，它是一種具有雙層磷脂膜的囊泡，大小為幾百納米，類似人體細(xì)胞膜，對機體很友好。脂質(zhì)體如果裝載上阿霉素，就成了一種有效的抗腫瘤納米制劑。因為腫瘤部位血管壁不完整，出現(xiàn)了更多、更大的“窗口”，納米制劑便容易在腫瘤組織中蓄積。而且，腫瘤部位淋巴系統(tǒng)不完整，清除功能下降，進(jìn)入腫瘤的納米粒不容易被清除，阿霉素更容易發(fā)揮藥效。
藥效時間短的問題，則可通過激活納米制劑的“隱身”功能來解決。為避免納米制劑進(jìn)入血液后被吞噬細(xì)胞吞下、轉(zhuǎn)運到代謝器官肝臟，科學(xué)家在脂質(zhì)體表面連接很多聚乙二醇長鏈分子，形成保護層。由于保護層的親水、柔軟變形特性，人體的吞噬細(xì)胞就難以吞下脂質(zhì)體。這樣，修飾過的脂質(zhì)體可以隨血液長時間循環(huán)，就像隱形戰(zhàn)斗機躲過偵察打擊一樣，這類脂質(zhì)體因而被稱為隱形脂質(zhì)體。既能集中進(jìn)入腫瘤部位，又能“隱身”長時間循環(huán)，以阿霉素隱形脂質(zhì)體為代表的隱形納米制劑，將實現(xiàn)更多“高效低毒”功能。
納米制劑的更多優(yōu)異特性還有待發(fā)現(xiàn)。未來，更精準(zhǔn)、更智能、更高效、更安全的納米制劑，不僅可以用于疾病的治療，還會拓展到包括預(yù)防、診斷以及康復(fù)在內(nèi)的大健康領(lǐng)域。“診療一體化”納米制劑、集多種治療手段于一身的多功能納米制劑、預(yù)防和治療性納米疫苗等都已在研發(fā)中。前沿科學(xué)交叉融合步伐加快，研究人員正在綜合運用高分子材料、生物信息、人工智能等多種跨學(xué)科技術(shù)，創(chuàng)制“按時起效、按需起效、精確響應(yīng)、方便可控”的智能納米制劑。
科技發(fā)展越來越快，新藥創(chuàng)制還得慢工出細(xì)活。每一種藥物上市，都是一個跨越數(shù)年、十?dāng)?shù)年甚至數(shù)十年的故事。面向人民生命健康，這樣的堅持當(dāng)然是值得的，也是必須的。相信隨著基礎(chǔ)研究水平和科技創(chuàng)新能力的不斷提升，納米制劑毫厘間的科技創(chuàng)新，將會書寫新藥創(chuàng)制新的篇章，為人類健康事業(yè)作出更大貢獻(xiàn)。
（作者為中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員）
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